Die systematische Suche nach pflanzlichen Inhaltsstoffen mit pharmakologisch nutzbarer Wirkung führte vor über 30 Jahren zur Entdeckung und Isolierung der Vinca-Alkaloide Vinblastin und Vincristin aus den krautigen Teilen des Madagaskar-Immergrüns (Catharanthus roseus). Mitte der 1970er Jahre gelang es dann französischen Forschern des Instituts für Naturstoffchemie (CNRS) in Gifsur Yvette, das Anhydrovinblastin, den Ausgangsstoff für die komplexen Alkaloide der Vinblastingruppe, halbsynthetisch herzustellen. Mit Hilfe einer spezifischen Fragmentierungsreaktion synthetisierten Potier et al. schließlich im Jahre 1979 das Vinorelbin. Im Unterschied zu den verschiedenen natürlich vorkommenden Vertretern der Vinca-Alkaloide besitzt das Vinorelbin-Molekül ein modifiziertes Catharanthin-System, was der Substanz ihr typisches Wirkungsprofil verleiht.

Die Alkaloide zur Herstellung von Vinorelbin werden aus den getrockneten Blättern des Madagaskar-Immergrüns extrahiert. Die Pflanze selbst wird in Kulturen unter umweltfreundlichen Bedingungen im Einklang mit den neuesten Artenschutzbestimmungen angebaut. Spezielle Zuchtformen garantieren ein Ausgangsmaterial von gleichbleibender Qualität, das frei von Verunreinigungen ist. Für die Herstellung von 1 kg Vinorelbin werden 4 Tonnen der Blätter benötigt. Im Werk Gaillac im Südwesten Frankreichs wird Vinorelbin nach den internationalen Standards von ISO 14001 synthetisiert. Bereits bei der Kultivierung und Ernte des Madagaskar-Immergrüns wird auf die genaue Einhaltung von Qualitätsstandards geachtet. Im Werk werden die Blätter dann nochmals strengen pharmazeutischen Qualitätskontrollen unterzogen. Anschließend wird der gesamte Ablauf des Herstellungsprozesses von der Extraktion des Wirkstoffs bis hin zum Endprodukt lückenlos kontrolliert und dokumentiert. Die ausgeprägte Wirksamkeit von Vinorelbin als Mitosehemmer war schon in ersten Screening-Versuchen Anfang der 1980er Jahre offenkundig und ließ sich in weiteren Versuchsreihen bestätigen.

Die viel versprechenden biologischen Eigenschaften gaben den Anstoß für eine umfassende präklinische und klinische Prüfung von Vinorelbin unter der Regie von Pierre Fabre Médicaments. 1989 wurde die intravenöse (i.v.) Darreichungsform von Vinorelbin (Vinorelbin) erstmals in Frankreich für die Indikation nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) zugelassen, 1994 auch in den USA und Ende 1996 in Deutschland. Heute ist Vinorelbin i.v. weltweit in zahlreichen Ländern für die Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC und Mammakarzinoms zugelassen und hat durch seinen günstigen therapeutischen Index – hohe Wirksamkeit in Verbindung mit einem günstigen Toxizitätsprofil – eine hohe Akzeptanz bei Onkologen gefunden. Die Kombinationstherapie mit Vinorelbin i.v. und Cisplatin gehört beim frühen und fortgeschrittenen NSCLC zu den wirksamsten Behandlungsoptionen und gilt als Therapiereferenz, an der sich neuere medikamentöse Ansätze zu messen haben. Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom hat sich Vinorelbin i.v. selbst bei Anthrazyklin-resistenter Erkrankung als Erfolg versprechende Behandlungsmöglichkeit erwiesen.

"Lebenszeit retten" durch orale Therapien Traditionell wird der klinische Nutzen einer Chemotherapie anhand von Remissionsrate, progressionsfreiem Intervall, Besserung der körperlichen Beschwerden oder Überlebenszeit bewertet. Erst in neuerer Zeit werden vermehrt auch Kriterien wie Anwendungsfreundlichkeit, ökonomische Gesichtspunkte, die Lebensqualität der Patienten unter der Therapie und ihre Fähigkeit, ein selbstbestimmtes, den eigenen Wünschen entsprechendes Leben zu führen, als Maßstab zur Bewertung einer Chemotherapie herangezogen. Aus dieser erweiterten Sicht kommt dem Verabreichungsmodus von Zytostatika eine besondere Bedeutung zu. So ist eine i.v. Chemotherapie mit einer Reihe von Nachteilen verbunden: Sie ist für den Patienten oft angstbehaftet und lästig und beeinträchtigt die Lebensqualität . In aller Regel ziehen deshalb die Patienten die orale Therapieform einer parenteralen Anwendungsform vor. In einer prospektiven Untersuchung an über 100 Krebspatienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium bevorzugten 89% eine orale Therapie, sofern diese nicht mit einer schlechteren Wirksamkeit verbunden ist .

Die orale Chemotherapie hat für die Patienten, aber auch für die behandelnde Klinik bzw. Praxis eine Reihe von Vorteilen: – Die orale Einnahme des Medikaments vermittelt dem Patienten das Gefühl, selbst aktiv etwas gegen seine Krankheit tun zu können (Selbstkontrolle).– Die orale Therapie macht das Legen eines parenteralen Zugangs überflüssig. – Die orale Medikation kann zu Hause eingenommen werden. Dies erspart dem Patienten eine längere Aufenthaltszeit in der Klinik und den Stress, den die onkologische Klinik und die damit eventuell verbundenen unangenehmen Assoziationen bei ihm auslösen können.– Die orale Therapie ist sicherer. Das Risiko einer Infektion ist bei Infusionen zwar gering, lässt sich aber auch bei strenger Einhaltung aseptischer Bedingungen nie ganz ausschließen. Zudem kann eine Extravasation ernsthafte Komplikationen hervorrufen. Aus gesundheitsökonomischer Sicht ist die orale Therapie eindeutig von Vorteil. Sie setzt in Klinik und Praxis wertvolle Zeit- und Personalressourcen frei, die im Falle von i.v. Infusionen für das Ansetzen der Zytostatikalösungen und die Verabreichung gebunden werden. Die orale Therapie ist damit für die Klinik, aber auch für den Patienten, der Fahrtkosten und Zeit für die Anreise einspart, die kostengünstigere Option. So erhalten Patienten nicht nur durch die Therapie eine Lebensverlängerung, sondern bereits während der Therapie die Gewinnung von Zeit mit Lebensqualität - echte Lebenszeit.

Aufgrund der zahlreichen potenziellen Vorteile einer oralen Therapie wurde schon bald nach den ersten klinischen Erfahrungen mit Vinorelbin i.v. mit der Entwicklung einer oralen Darreichungsform begonnen. Eine 1994 entwickelte orale Rezeptur erfüllte schließlich alle Erwartungen bezüglich eines sicheren und wirksamen klinischen Einsatzes und wurde im September 2003 in Deutschland für die Behandlung von Lungenkrebs in den Handel gebracht.

Im November 2005 erhielt Vinorelbin oral in Deutschland die Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Nach den bisher vorliegenden klinischen Daten besteht beim fortgeschrittenen NSCLC und Mammakarzinom für das empfohlene Dosierungsschema von oralem Vinorelbin eine weitgehende Wirkungsäquivalenz mit i.v. verabreichtem Vinorelbin in Standarddosierung. In diesen Studien wurde auch die Erkenntnis gewonnen, dass orales Vinorelbin ein ähnlich gutes und beherrschbares Nebenwirkungsprofil besitzt wie die i.v. Darreichungsform.

Herr Prof. Dr. Siegfried Seeber
Tumorklinik im Westdeutschen Tumorzentrum
Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung)
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45122 Essen